自閉癥、焦慮癥、抑郁癥......等心理疾病發(fā)生時，大腦發(fā)生了怎樣的改變?

越來越多的科學證據(jù)表明，上述疾病并不只是心理疾病，還是大腦中的神經(jīng)元出現(xiàn)了“問題”，正是大腦神經(jīng)元不停地“傳輸信號”，才使得我們有了興奮、低沉等情緒。

但這些神經(jīng)元是如何生成發(fā)育、又是如何規(guī)律運行?所謂“心理疾病”的背后，大腦神經(jīng)元發(fā)生了哪些“病變”?這是神經(jīng)科學家們始終想要解決的難題。

11月4日，華僑大學精準醫(yī)療研究中心孫濤教授團隊在《自然-神經(jīng)科學》雜志發(fā)表最新研究成果，系統(tǒng)闡述了人類胚胎大腦中間神經(jīng)元的發(fā)育規(guī)律，表明成年大腦的中間神經(jīng)元的細胞命運，早在胚胎期就已經(jīng)被決定了，為人們進一步探尋精神類疾病的發(fā)病機理提供了新思路。

“聯(lián)絡員”中間神經(jīng)元

“大腦可能是人體中最復雜的一個器官。據(jù)估計，一位成年人，僅大腦皮層就含有約140億個神經(jīng)元。”通訊作者孫濤告訴《中國科學報》。

大腦神經(jīng)元建立了一個互相交叉，廣泛關(guān)聯(lián)的“朋友圈”，這些神經(jīng)元細胞多種多樣，從功能上可分為兩大類：興奮性谷氨酸能神經(jīng)元、抑制性γ-氨基丁酸中間神經(jīng)元。前者過于“強大”了，可能會誘發(fā)狂躁癥，無比興奮，甚至有暴力傾向;后者過于“強大”了，則情緒會低沉、壓抑，誘發(fā)抑郁癥。

在神經(jīng)科學領(lǐng)域，科學家們一直想回答一個困惑：神經(jīng)元的“朋友圈”是如何建立的?孫濤表示，解決這個困惑，對精神類疾病的治療大有幫助。“人們常認為自閉癥、抑郁癥等是后天發(fā)生的，事實上，在胚胎階段，可能就定了。隨著近年來科學的發(fā)展，人們也越來越意識到這些心理疾病是有它的生物學基礎的。”

“基因遺傳因素的可能性正在變得越來越大。”孫濤說，國外有研究表明，同卵雙胞胎中一個孩子是自閉癥，另一個孩子患自閉癥的可能性提高到了60%，“事實上，后天環(huán)境改變雖然也是一個因素，但人們也越發(fā)意識到，環(huán)境可能間接改變了神經(jīng)元細胞內(nèi)基因的表達量或表達水平，進而引起病變。”

科學家們又發(fā)現(xiàn)了一種十分重要的神經(jīng)元——中間神經(jīng)元，中間神經(jīng)元種類多樣，形態(tài)和功能復雜各異，它是維持大腦神經(jīng)回路平衡和大腦正常行使功能的關(guān)鍵細胞。

中間神經(jīng)元發(fā)育異常，和人類精神類疾病，例如自閉癥和精神分裂癥等密切相關(guān)。但迄今為止，人們對中間神經(jīng)元早期增殖、分化和徑向遷移依然了解甚少。

“母胎”即是關(guān)鍵

中間神經(jīng)元就像神經(jīng)元“朋友圈”的“聯(lián)絡員”，在神經(jīng)傳導路徑中起到聯(lián)絡上行及下行的作用，接受其他神經(jīng)元傳來的神經(jīng)沖動，然后再將沖功傳遞到另一神經(jīng)元。

過去，在哺乳動物模型上研究發(fā)現(xiàn)，中間神經(jīng)元產(chǎn)生于大腦皮層下的區(qū)域，通過徑向遷移精確“落戶”至大腦皮層。人類胚胎大腦的皮層下區(qū)域有內(nèi)側(cè)、外側(cè)和尾側(cè)神經(jīng)節(jié)隆起等區(qū)域。

孫濤團隊一直致力于揭示大腦神經(jīng)元“奧秘”，這次，在符合倫理要求的前提下，他帶領(lǐng)團隊邁出了從動物到人的重要一步，解密人腦神經(jīng)元的來源和行動軌跡。

得益于單細胞RNA測序及原位測序技術(shù)，研究人員將胚胎組織“打散”，捕獲一個個單獨的神經(jīng)元細胞，并一一進行基因測序，獲得了三個重要發(fā)現(xiàn)。

第一個重要發(fā)現(xiàn)是，人腦中的中間神經(jīng)元共用一個神經(jīng)祖細胞群，即盡管分布人類胚胎大腦的皮層下區(qū)域不同位置的中間神經(jīng)元前體細胞，表達各自特異的基因，但擬時序分析顯示它們均來自相同的神經(jīng)祖細胞群。

孫濤解釋，也就是說，人腦中不同類型的中間神經(jīng)元源自一個“譜系”，有一個共同“祖先”。

其次，研究人員發(fā)現(xiàn)，大腦皮層下區(qū)域分為不同的解剖學位置，他們分別研究了人在胚胎期四個不同階段生成的中間神經(jīng)元的基因表達情況。

結(jié)果發(fā)現(xiàn)，以轉(zhuǎn)錄因子為主的中間神經(jīng)元前體細胞內(nèi)特異的基因表達組合，既決定了中間神經(jīng)元在人類胚胎大腦皮層下區(qū)域中精確的解剖學位置，也同時確定了中間神經(jīng)元發(fā)育的時間順序。這說明中間神經(jīng)元在時間和空間上的命運特征，是由準確的基因表達組合同時調(diào)控的。

“早期發(fā)育時，轉(zhuǎn)錄因子是最重要的，因為它直接決定了大腦下游更多的基因。”孫濤說。

最后，研究人員發(fā)現(xiàn)了一個有意思的現(xiàn)象，即通過對比成人大腦神經(jīng)元相關(guān)數(shù)據(jù)，他們發(fā)現(xiàn)其特性、基因表達與胚胎時是一樣的，只不過是這些基因后來遷移到相應的位置了。

這也就意味著，盡管人類成年大腦皮層中間神經(jīng)元類型多樣，但這些中間神經(jīng)元的基因表達特征，已經(jīng)在胚胎發(fā)育早期被確定并維持下來了。

“一個母親在懷孕時特別開朗、開心，往往生出來的孩子性格、學習能力等各方面都比較好，而相反，孕期母親受過較多驚嚇、負面情緒干擾，孩子患精神類疾病的比例可能較高，學習能力、人際交往等表現(xiàn)較差。”孫濤表示，這是這一研究帶來的重要啟發(fā)。

這也說明了“胎教”的重要性!

聯(lián)合臨床 服務病人

該論文的審稿人表示，這是第一次系統(tǒng)地研究了人類胚胎大腦，尤其是早期的胚胎大腦，中間神經(jīng)元的發(fā)育規(guī)律和基因表達。

由于焦慮癥、抑郁癥、自閉癥和精神分裂癥與中間神經(jīng)元異常發(fā)育密切相關(guān)，這項研究為人們進一步探尋精神類疾病的發(fā)病機理，提供了新思路。

孫濤告訴記者，精神類相關(guān)疾病在臨床上或?qū)W術(shù)界有兩個共識：一個是的確早期發(fā)生了基因突變或細胞類型的改變病變，只不過是后天才發(fā)作，這種情況各種各樣的心理或藥物治療方法都難以扼制。

另一個是，因為后天的某些刺激而導致細胞病變，這種情況得到有效治療可以根治，神經(jīng)元可以獲得修復。

“我們希望找到控制疾病發(fā)生的基因，了解它們的發(fā)生機制，這將對精神類疾病的治療產(chǎn)生重要幫助。”孫濤說，隨著技術(shù)發(fā)展到成熟時，對發(fā)生病變的基因進行“編輯”，疾病根治或?qū)⒉辉倮щy。

下一步，孫濤團隊將會繼續(xù)深入研究誘發(fā)自閉癥、焦慮癥、抑郁癥等精神類疾病的重要基因，提供未來治療靶點的科學依據(jù)，同時與臨床合作，讓科研成果真正造福人類。

利用單細胞測序技術(shù)，分離胚胎大腦下皮層區(qū)域神經(jīng)元，獲得每一個細胞的基因表達圖譜(受訪對象供圖)